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2019诺贝尔生理学或医学奖:细胞如何感知和顺应不时变化的氧
宣布者:北京yzcbet生物      宣布时间:2019-10-14

北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖发布,此奖项由三位迷信家取得。三位获奖者区分是:哈佛医学院达纳-法伯癌症研讨所的威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研讨所的彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)。大家对三位诺奖取得者以及诺奖的历史耳熟能祥,如今,小编经过此篇文章给大家引见一下三位诺奖取得者的相关研讨及发现。

Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.

获奖缘由

植物需求氧气才干将食物转化成有用的能量,自从现代生物学出现以来,人们就知道了维持生命需求氧气; 但是,细胞如何顺应氧气供应变化的分子机制还不清楚。威廉·凯林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞门扎发现了“细胞如何感知和顺应不时变化的氧气供应”,并确认了“可以调理基因活性以顺应不同氧气水平的分子机制”。往年的三名获奖迷信家开创性的研讨效果“提醒了生命中一个最基本的顺应性进程的机制”,为我们了解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功用奠定了基础。他们的发现也为有望对立贫血、癌症和许多其他疾病的新战略铺平了路途。


氧气:植物生命所必需

© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

氧是植物生命所必需的:在氧化反响中,氧化反响推进食物中的营养物质转化为能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的取得者奥托·沃伯格(Otto Warburg)发现有关细胞呼吸酶的基础。

生物为确保组织和细胞可以取得充足的氧气供应。生物在退化进程中逐渐演化出了一种机制:两侧颈部大血管左近的颈动脉体中含有一些特殊细胞,可以感知血液中的氧气水平。1938年诺贝尔生理学奖或医学奖得主科奈尔·海门斯发现了颈动脉体感知到的血氧水平如何与大脑直接交流、进而控制呼吸速率。

除了颈动脉体快速顺应低氧水平(缺氧)外,还有其他基本的生理顺应。缺氧的一个关键生理反响是促红细胞生成素(EPO)水平的降低,促红细胞生成素会添加红细胞的生成。激素控制红细胞的重要性在20世纪初就已为人所知,但该进程终究如何受氧气水平所控制却不时未解。

缺氧诱导因子“HIF”的发现

Gregg L. Semenza研讨了EPO基因,以及不同的氧气水平对该基因的调理进程。经过基因修饰的小鼠,发现位于EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反响。Peter J. Ratcliffe也研讨了EPO基因的氧气依赖调理。两个研讨小组都发现,简直一切组织中都存在氧感应机制,而不只仅是在通常发生EPO的肾脏细胞中。研讨发现,该机制在许多细胞类型中普遍存在、且均能发扬作用。Gregg L. Semenza希望找出介导这种反响的细胞成分。在人工培育的肝细胞中,发现了一种调理这些依赖氧反响的转录因子,它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。他将该复合体称作“缺氧诱导因子”(HIF)。1995年,Semenza标明HIF转录因子是由两个局部组成的:HIF-1α和ARNT。

氧气感知和顺应机制

当植物细胞周围的氧气水平发作变化时,它们的基因表达就会发作基本的变化。这些基因表达的改动改动了细胞的新陈代谢、组织的重新建模,甚至改动了机体的反响,如心率和换气次数的添加。

一些研讨标明,HIF-1α通常会迅速降解,但缺氧会对其起到维护作用。当氧气含量很高时,细胞中HIF-1α含量很低。当氧含量低时,HIF-1α的含量添加,使其可以结合基因位点,从而调理促红细胞生成素(EPO)基因以及其他基因与HIF结合DNA片段。

在Semenza和Ratcliffe探求EPO基因调控的同时,癌症研讨员William Kaelin,Jr.正在研讨一种遗传综合征,即von Hippel-Lindau病(VHL病)。这种遗传疾病会招致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧添加。Kaelin标明,VHL基因编码一种可预防癌症发作的蛋白质,缺乏功用性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调理基因。但是当VHL基因重新引入癌细胞后,恢复了正常水平。这是一个重要的线索,标明VHL以某种方式参与了对缺氧反响的控制。Ratcliffe和他的研讨小组做出了一个关键发现:证明VHL可以与HIF-1α物理相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。

氧气感知和顺应机制描画

图片来源:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

在氧含量充足的状况下,蛋白酶体细胞器会降低HIF-1α的含量。HIF-α亚基在脯氨酸残基上被依赖于氧的脯氨酰-4-羟化酶 (PHD) 羟基化共价修饰(3)。脯氨酸羟化可让它结合VHL蛋白(4),在这种条件下,泛素(ubiquitin)被添加到HIF-1α蛋白质中,这是一种可靶向 HIF-α停止蛋白酶体降解的E3泛素-衔接酶,将蛋白酶体降解(2)。在缺氧的状况下,FIH 活性受底物限制,招致 HIF-α 快速聚集、核转位以及与HIF-1β发作二聚化(1)。在HIF-1结合靶基因启动子内的 DNA 共有序列(定义为缺氧应对元件 [HRE])时,会发作反式激活。HIF-1会促进参与细胞自主和非自主顺应缺氧的数百种基因的表达。HIF-1会对癌细胞和基质细胞发生多效性作用。例如,依赖于HIF-α的VEGF-A和PDGF-B 表达会促进周皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从而诱导血管生成。在癌症相关的成纤维细胞(CAF) 中,HIF-α介导细胞外基质 (ECM) 重构和代谢重新编程,从而支持细胞存活。经过这三位获奖者的共同任务,证明了基因表达对氧变化的反响与植物细胞内的氧水平直接相关,允许经过HIF转录因子的作用使细胞对氧化反响迅速应对。

Bioss 氧气感知和顺应研讨相关靶标产品

产品展现:

HIF-1 Alpha (bs-0737R)



HIF-2α (bs-1447R)


Mouse Brain


HIF-1β (bs-1407R)

Mouse Uterus


VHL (bs-1367R)

Human kidney


VEGF (bs-0279R)

             

Mouse Heart                                                                             Hela cells


VEGF-A (bs-4572R)

Rat Brain 


参考文献

1.Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

2.Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

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